A clinical trial to look at how alectinib and entrectinib each work to reduce certain signs of cancer compared with durvalumab in people with advanced non-small cell lung cancer with specific abnormal genes, and how safe alectinib and entrectinib are

Criterios de inclusión (todas las cohortes):

• Peso corporal >/= 30 kg en la selección.
• Disposición y capacidad para usar los dispositivos o las aplicaciones electrónicos para el resultado percibido por el paciente (RPP) electrónico.
• Tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (TEP-TC) de cuerpo completo (desde la base del cráneo hasta la mitad de los muslos) con fines de estadificación, realizada antes de la primera dosis de QRTc o QRTs y durante los 42 días posteriores a esta.
• CPNM documentado mediante histología o citología en estadio III, localmente avanzado, no extirpable, de histología epidermoide o no epidermoide.
• Deben haber recibido al menos dos ciclos previos de quimioterapia a base de platino administrados concomitantemente con radioterapia (QRTc); o al menos dos ciclos previos de quimioterapia a base de platino administrados antes de la radioterapia (QRTs).
• El componente de radioterapia de la QRTc o QRTs debe haber sido una dosis de radiación total de 60 Gy (+/-10 %, es decir, de 54 a 66 Gy), administrada como radioterapia de intensidad modulada (preferida) o mediante la técnica de conformación tridimensional (3D).
• Sin progresión de la enfermedad durante o después de la QRTc o QRTs a base de platino.
• Esperanza de vida ≥12 semanas.
• Disponibilidad confirmada de una muestra tumoral representativa fijada en formol e incluida en parafina (FFIP).
• Grado documentado de expresión del PD-L1 en el tumor (puntuación de CT <1 % frente a >/= 1 % frente a desconocida) determinado: de forma centralizada con el ensayo de IHQ SP263 en la muestra FFIP disponible de tumor confirmado; a nivel local con los ensayos de IHQ SP263 (preferible) o 22C3.
• Estado Funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1, o 2.
• Función hematológica y de los órganos afectados adecuada.
• En las mujeres con capacidad de concebir: acuerdo de abstinencia (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o uso de anticonceptivos, y acuerdo de abstenerse de donar óvulos, según lo definido por el protocolo.
• En los hombres: acuerdo de abstinencia (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o uso de métodos anticonceptivos, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, según lo definido por el protocolo.

Criterios de inclusión específicos de la cohorte A1:

• Positividad de fusión de ALK documentada mediante un resultado idóneo de: análisis molecular multiplex centralizado del tejido tumoral, realizado en el laboratorio central designado por el promotor en el estudio BX43361, o resultados disponibles de un ensayo local de fusión de ALK previamente aprobado por el promotor y debidamente validado en tejido tumoral, realizado en un laboratorio clínico conforme a las Enmiendas para la mejora de los laboratorios clínicos o en un laboratorio equivalente.

Criterios de inclusión específicos de la cohorte A2:

• Positividad de fusión de ROS1 documentada mediante un resultado idóneo de: análisis molecular multiplex centralizado del tejido tumoral, realizado en el laboratorio central designado por el promotor en el estudio BX43361, o resultados disponibles de un ensayo local de fusión de ROS1 previamente aprobado por el promotor y debidamente validado en tejido tumoral, realizado en un laboratorio clínico conforme a las Enmiendas para la mejora de los laboratorios clínicos o en un laboratorio equivalente.
• Capacidad para tragar el entrectinib intacto, sin masticar, triturar ni abrir las cápsulas.

Criterios de inclusión específicos de la cohorte A3:

• Positividad de fusión de RET documentada mediante un resultado idóneo de: análisis molecular multiplex centralizado del tejido tumoral, realizado en el laboratorio central designado por el promotor en el estudio BX43361, o resultados disponibles de un ensayo local de fusión de RET previamente aprobado por el promotor y debidamente validado en tejido tumoral, realizado en un laboratorio clínico conforme a las Enmiendas para la mejora de los laboratorios clínicos o en un laboratorio equivalente.

Criterios de exclusión (todas las cohortes):

• Cualquier antecedente de CPNM o de tratamiento previo para el CPNM (los pacientes deben tener diagnóstico reciente de cáncer irresecable en estadio III).
• Cualquier indicio de cáncer en estadio IV, incluidos, entre otros, los siguientes: derrame pleural, derrame pericárdico, metástasis encefálicas, antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia medular, metástasis óseas, metástasis a distancia.
• Si hay un derrame pleural, deben cumplirse los siguientes criterios para excluir la afectación maligna (enfermedad T4): si hay líquido pleural visible tanto en la TC como en la radiografía de tórax, se requiere una toracocentesis para confirmar que la citología del líquido pleural es negativa; se excluye a los participantes con derrames pleurales exudativos con independencia de la citología; se consideran aptos los participantes con derrames mínimos (es decir, no visibles en la radiografía de tórax) que son demasiado pequeños para poder realizar una toracocentesis con seguridad.
• CPNM con mutación oncogénica conocida o probable en el gen EGFR, según lo identificado por los análisis en el laboratorio local del centro o los análisis en el laboratorio centralizado del promotor.
• Hepatopatía, caracterizada por cualquiera de los siguientes: deterioro de la función excretora (p. ej., hiperbilirrubinemia), de la función sintética u otras hepatopatías descompensadas, como coagulopatía, encefalopatía hepática, hipoalbuminemia, ascitis y hemorragia por varices esofágicas o hepatitis vírica activa o autoinmunitaria activa, alcohólica u otros tipos de hepatitis aguda.
• Resultado positivo en la prueba del antígeno superficial de la hepatitis B (HbsAg) en la selección.
• Se excluye a los participantes con un resultado positivo conocido de anticuerpos (Ac) contra el virus de la hepatitis C (VHC), con la siguiente excepción: se consideran aptos los participantes con Ac contra el VHC, pero sin ARN del VHC debido al tratamiento previo o a la resolución natural.
• Infección por VIH: se excluye a los participantes que no estén bien controlados según lo definido por el protocolo.
• Tuberculosis activa conocida.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis farmacógena o neumonitis idiopática, o indicios de neumonitis activa en la TC de tórax de la selección.
• Neumonitis de grado >/=2 debida a QRTc o QRTs previa.
• Cualquier toxicidad de grado >2 no resuelta debida a la QRTc o QRTs previa.
• Cualquier trastorno gastrointestinal (GI) que pueda afectar la absorción de medicamentos orales, como síndrome de malabsorción o situación posterior a una resección intestinal importante.
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo del examen físico o resultado de los análisis de laboratorio clínico que contraindique el uso de un medicamento en investigación, pudiera afectar la interpretación de los resultados, o pudiera hacer que el paciente tenga alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Antecedentes o presencia de enfermedad autoinmunitaria o inmunodeficiencia, como miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmunitaria, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones: los participantes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmunitario que reciben tratamiento de sustitución con hormona tiroidea son aptos para el estudio; los participantes con diabetes mellitus de tipo 1 controlada que reciben insulina son aptos para el estudio.
• Antecedentes de neoplasias malignas distintas del CPNM durante los 5 años previos a la selección, con excepción de las neoplasias malignas con riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SVG a 5 años >90 %), como el carcinoma del cuello uterino in situ debidamente tratado, el carcinoma de piel no melanómico, el cáncer de próstata localizado, el carcinoma de mama ductal in situ, o el cáncer uterino en estadio I.
• Cualquier quimioterapia, inmunoterapia, o terapia biológica u hormonal concurrente para el cáncer.
• Procedimiento quirúrgico mayor durante las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o necesidad prevista de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio.
• Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (como interferón e interleucina-2, entre otros) durante las últimas 4 semanas o 5 semividas de eliminación del medicamento (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento con una vacuna de microorganismos vivos atenuados en las 4 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio o necesidad prevista de dicha vacuna durante el tratamiento del estudio o en los 5 meses siguientes a la última dosis del tratamiento del estudio.
• Tratamiento con alguna terapia en investigación durante los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento con inmunodepresores sistémicos (como corticoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y fármacos anti-factor de necrosis tumoral alfa, entre otros) en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o necesidad prevista de tratamiento inmunodepresor sistémico durante el tratamiento del estudio, con las excepciones definidas por el protocolo.
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o con terapias de bloqueo de puntos de control inmunitario, como el uso de anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4 (proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos), anti-TIGIT, anti-PD-1 y anti-PD-L1.
• Alotrasplante previo de células madre o de órganos sólidos.
• Inscripción concurrente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico de observación (no intervencionista) o el periodo de seguimiento de un estudio intervencionista.
• Cualquier afección que, en la opinión del investigador, pudiera interferir con la evaluación del fármaco del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Todo evento adverso previo inmunomediado de grado ≥3, o cualquier evento adverso inmunomediado de grado >1 sin resolver mientras se recibe cualquier agente inmunoterapéutico previo, salvo los agentes de bloqueo de puntos de control inmunitario.

Criterios de exclusión específicos de la cohorte A1:

• Presencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis intersticial clínicamente sintomáticas, incluida la neumonitis por radiación (es decir, que afecte las actividades de la vida diaria o que requiera intervención terapéutica).
• CPNM con una o más de las siguientes mutaciones puntuales de ALK, identificadas mediante análisis en el laboratorio local del centro o análisis en el laboratorio central del promotor: I1171X (donde X es cualquier otro aminoácido), V1180L, G1202R.
• Bradicardia sintomática.
• Enfermedad cardiovascular significativa (como cardiopatía de clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses previos al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable; los participantes con coronariopatía conocida, insuficiencia cardiaca congestiva que no cumpla los criterios anteriores o fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50 % deben estar recibiendo un tratamiento médico estable optimizado a criterio del médico responsable del tratamiento, en consulta con un cardiólogo si procede.
• Infección severa durante las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, lo que incluye, entre otras cosas, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía severa.
• Tratamiento con antibióticos terapéuticos orales o i.v. durante las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento previo con inhibidores de la ALK.
• Antecedentes de hipersensibilidad a alectinib, durvalumab o a cualquiera de sus excipientes.
• Incapacidad para tragar el medicamento del estudio por vía oral.
• Problemas hereditarios conocidos de intolerancia a la galactosa, deficiencia congénita de lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa.
• Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 90 días posteriores a la última dosis de alectinib o durvalumab.

Criterios de exclusión específicos de la cohorte A2:

• Bradicardia sintomática.
• Enfermedad cardiovascular significativa (como cardiopatía de clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses previos al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable; los participantes con coronariopatía conocida, insuficiencia cardiaca congestiva que no cumpla los criterios anteriores o fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50 % deben estar recibiendo un tratamiento médico estable optimizado a criterio del médico responsable del tratamiento, en consulta con un cardiólogo si procede.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor o igual al 50 % observada durante la selección para el estudio.
• Antecedentes de prolongación del intervalo QTc (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc >450 ms en ECG realizados con al menos 24 horas de diferencia).
• Antecedentes de factores de riesgo adicionales para taquicardia helicoidal (p. ej., antecedentes familiares de síndrome de QT largo).
• Antecedentes familiares o personales de trastornos óseos congénitos o alteraciones del metabolismo óseo.
• Recuperación incompleta de cualquier cirugía previa al inicio del tratamiento del estudio que pudiera interferir con la determinación de la seguridad o la eficacia del tratamiento.
• Infección severa durante las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, lo que incluye, entre otras cosas, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía severa.
• Tratamiento con antibióticos terapéuticos orales o i.v. durante las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento previo con inhibidores de ROS1.
• Antecedentes de hipersensibilidad a entrectinib, durvalumab y sus excipientes.
• Toxicidades de grado >/=3 debido a cualquier terapia previa (p. ej., RT) (excluida la alopecia) que no han mostrado mejoría o que no son estables y se considera que interfieren con el medicamento del estudio actual.
• Problemas hereditarios conocidos de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa.
• Neuropatía periférica de grado >/=2.
• Embarazo o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio, en los 35 días posteriores a la última dosis de entrectinib o en los 90 días posteriores a la última dosis de durvalumab.

Criterios de exclusión específicos de la cohorte A3:

• Enfermedad cardiovascular importante, evidenciada por cualquiera de las siguientes afecciones: intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) >480 ms; antecedentes de síndrome de QT largo o taquicardia helicoidal; antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
• Fósforo sérico total >5,5 mg/dl.
• Enfermedad cardiovascular de trascendencia clínica y no controlada, lo que incluye: insuficiencia cardiaca congestiva de grado III o IV según la clasificación de la New York Heart Association; infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores; hipertensión no controlada, o arritmias no controladas y de trascendencia clínica, incluidas bradiarritmias que pueden causar prolongación del intervalo QT (p. ej., bloqueo cardiaco de tipo II de segundo o tercer grado).
• Tratamiento con un medicamento prohibido (es decir, inhibidores potentes de CYP3A4, inductores potentes de CYP3A4, combinación de la glucoproteína P e inhibidores potentes de CYP3A44) o remedios a base de hierbas, en las 2 semanas previas al inicio de la administración del medicamento del estudio.
• Participantes con una infección seria que requiere antibióticos i.v. o sistémicos en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o cualquier infección activa que, en opinión del investigador, pudiera afectar la seguridad del paciente. En el contexto de una pandemia o epidemia, se debe considerar la detección de infecciones activas de acuerdo con las pautas locales o institucionales o las pautas aplicables (p. ej., NCCN, ESMO).
• Participantes con una infección activa no controlada (vírica, bacteriana o micótica).
• Tratamiento previo con inhibidores de RET.
• Antecedentes de hipersensibilidad a pralsetinib, durvalumab o a cualquiera de sus excipientes.
• Incapacidad para tragar el medicamento del estudio por vía oral.
• Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o en las 2 semanas posteriores a la última dosis de pralsetinib o en los 3 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.